Répertoire du personnel

Frédéric Calon

Professeur titulaire

Faculté de pharmacie
Université Laval
Pavillon Ferdinand-Vandry, local 2484
1050, avenue de la Médecine
Québec (Québec)  G1V 0A6

Téléphone: 418 656-2131 poste 407438
Télécopieur: 418 656-2305

Chercheur régulier
Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval, CHUL 
Axe Neurosciences
2705, boul. Laurier
Local T2-67
Québec (Québec)  G1V 4G2

 

 

Téléphone: 418 525-4444 poste 48697
Téléphone: 418 654-2296
Télécopieur: 418 654-2761

Laboratoire international associé OptiNutriBrain


Message

Recrutement

Si vous êtes intéressés à joindre notre dynamique équipe de recherche, n'hésitez pas à me contacter pour en discuter!

Cela peut être pour des études de maîtrise, un doctorat en recherche ou bien un stage postdoctoral. Envoyez-moi un CV complet, vos relevés de notes et une lettre décrivant pourquoi vous désirez vous joindre à notre équipe. 

Équipe

Membres de l'équipe

Étudiants au doctorat

  • Philippe Bourassa (boursier IRSC)
  • Olivier Kerdiles (boursier du FER)
  • Olivier Landry (boursier du FER)
  • Essi Biyong (cotutelle, Bordeaux)
  • Manon Leclerc (boursière MITACS)
  • Louise Reveret (boursière MITACS)

Étudiants à la maîtrise

  • Vicky Caron (boursière du FER)
  • Tra My Vu (boursière du FER)
  • Koralie Melançon

Stagiaires postdoctoraux

  • Cristina Bosoi (boursiere FRQ-S)

Professionnels de recherche

  • Vincent Emond, Ph.D.
  • Cyntia Tremblay, M.Sc.
  • Francoise Morin, MSc (temps partiel)
  • Claudia Goupil, MSc (temps partiel)

Anciens membres de l'équipe

  • Carl Julien, PhD (chercheur, CRSAD Deschambault.)
  • Melissa Ouellet, MSc (GSK à Québec)
  • Alix Phivilay, MSc (conseiller en procédés administratifs, CRIUSMQ)
  • Mireille Pilote, M.Sc. (spécialiste support technologique, BD Life Sciences)
  • Dany Arsenault, PhD (étudiant en médecine)
  • Mélanie Bousquet, PhD (évaluatrice scientifique, Santé Canada)
  • Charlotte Delay, PhD (associée de recherche, Janssen, Belgique)
  • Isabelle St-Amour, PhD (associée de recherche, CRCHUL)
  • Wael Alata, PhD (associé de recherche, CNRC, Ottawa)
  • Alexandre Dal-Pan, PhD (enseignant eu Cégep)
  • Cassandra Ringuette-Goulet, MSc (étudiante au doctorat)
  • Marie-Thérèse Traversy, MSc (étudiante en journalisme)
  • Ariane Giguère-Rancourt, MSc (étudiante au doctorat en psychologie
  • Elodie Brochu, MSc (agente de recherche et de planification au MSSS)
  • Sarah Paris-Robidas (chargée de projet, TransBIOTech)
  • Milène Vandal (stagiaire postdoctoral)
  • Jessica Virgili (étudiante au doctorat)
  • Aurélie Louit (étudiante au doctorat)
  • Katherine Coulombe, MSc (assistante de recherche)
  • Marine Tournissac, PhD (postdoctorat)

Formation

Baccalauréat en biochimie (B. Sc.) (Université Laval) 1989-1992

Maîtrise en pharmacie (M. Sc.)(Université Laval) (T. Di Paolo) 1992-1995

Baccalauréat en pharmacie (B. Pharm.) (Université Laval) 1994-1998

Doctorat en pharmacie (Ph. D.) (Université Laval) (T. Di Paolo et P. Bédard) 1998-2001

Formation post-doctorale

Dept Medicine (University of California, Los Angeles (UCLA)) 2001-2002 (WM Pardridge)

Dept Medicine (University of California, Los Angeles (UCLA)) 2002-2003 (GM Cole)

Recherche

Sujets de recherche

Sources de financement

  • Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
  • Fonds de recherche du Québec – Santé
  • Fondation canadienne pour l’innovation (FCI)
  • Parkinson Society Canada
  • Feldan Therapeutics
  • Alzheimer Society Canada
  • Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG /NSERC)

 

 

Maladie d'Alzheimer (MA)

La MA est le désordre neurodégénératif le plus commun et la première cause de démence chez les personnes âgées 63,100,108,131. Avec le vieillissement de la population et l’augmentation de l’espérance de vie, le fardeau social et économique attribuable à la MA pourrait difficilement être surévalué. Au Canada, il était estimé en 2016 que plus de 700 000 Canadiens sont touchés par la démence (Société Alzheimer du Canada). La prévalence de la démence dépassait 47 millions de personnes dans le monde en 2015 pour passer à 131 millions en 2050 79,108,130,131.

Les symptômes de la MA se caractérisent par une perte progressive de la mémoire, une atteinte cognitive et des modifications de la personnalité, menant à une perte d’autonomie totale du patient 38,51. Le jugement est aussi affecté et on assiste souvent à l’apparition de symptômes neuropsychiatriques comme l’apathie, la désinhibition et l’agressivité 59,82. Bien que des tests cognitifs permettent d’émettre un diagnostic clinique, c’est seulement à l’autopsie que les analyses neuropathologiques confirment le diagnostic définitif de la MA. Les marqueurs neuropathologiques essentiels de la MA sont 1) une dysfonction synaptique, 2) les dépôts du peptide A? (plaques amyloïdes), 3) les enchevêtrements neurofibrillaires (protéine tau), et 4) la mort de plusieurs groupes de neurones 38,55,63,63,83,100,114,119,120. Nous effectuons d’ailleurs des études clinico-pathologiques dans la MA en collaboration avec le Dr David Bennett (Rush AD Center) et avec la Banque de cerveaux du Douglas (McGill), qui ont conduit à plusieurs papiers depuis 2007. Nous avons par exemple étudié les lien entre les protéines tau 119,120, synaptiques 66,119, SIRT-1 67, TDP-43 87,121, la kinase PAK  4 et les atteintes cérébrovasculaires16,17, et les symptômes de la maladie.

Il existe plusieurs modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, mais les plus utilisés demeurent les souris transgéniques exprimant des gènes humains mutés causant une neuropathologie de type Alzheimer. Nous utilisons particulièrement le modèle tritransgénique (3xTg-AD) qui a été développé par le groupe de Frank LaFerla à UCI (University of California, Irvine). Cette lignée 3xTg-AD exprime 3 transgènes humains mutés (PS1M146V, APPswe(K670N,M671L), tauP301L). Les souris développent donc progressivement un déficit cognitif, des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires 4,7,14,15,15,16,40,44,54,68,81,86,99,110,112,115,117,126,128,129.

En fait de traitements approuvés pour la maladie d'Alzheimer, c'est presque le désert. Quelques médicaments comme les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (Aricept®, Exelon®, Reminyl®) sont prescrits pour améliorer légèrement les symptômes cognitifs. Plus récemment, un antagoniste des récepteurs glutamatergiques, la mémantine (Ebixa®), a aussi été commercialisé 33,53,108. Ces produits n'offrent qu'une correction modeste des symptômes. La recherche se poursuit pour identifier des médicaments qui modifient le cours de la maladie ("disease-modifying drugs") 56,73.

Bien que les causes génétiques des maladies neurodégénératives soient irréfutables, il n’est pas encore possible de modifier les gènes d’un individu. Or, les facteurs environnementaux, eux, sont modifiables. Ainsi, l’identification de facteurs de risque environnementaux permettra de développer des stratégies nutraceutiques contre ces maladies. En effet, des études précliniques chez des modèles animaux de concert avec des études épidémiologiques donnent à penser que la sous-consommation prévalente de certains lipides alimentaires comme les acides gras polyinsaturés oméga-3 (n-3 PUFA) augmente le risque de développer la MA 24–26,39,57,105,123.

Axe de recherche #1 : Lipides alimentaires et maladie d’Alzheimer

Parmi les lipides alimentaires, les acides gras mono-insaturés (MUFA) et les acides polyinsaturés (PUFA) attirent particulièrement l’attention du public et des chercheurs. Les acides gras oméga-3 (n-3 PUFA) et oméga-6 sont des classes majeures d’acides gras essentiels 103,104. Les n-3 PUFA incluent l’acide docosahexaénoïque (DHA; 22:6(n-3)) qui est le PUFA le plus abondant au cerveau 65,103,104. Le DHA est surtout obtenu directement des sources diététiques comme le poisson et son rôle crucial sur les fonctions cérébrales est maintenant bien connu 64. En 2009, notre équipe en collaboration avec celle du Dr Richard Bazinet à Toronto a publié des données indiquant que le DHA et l'EPA pénètrent au cerveau par diffusion passive 88, mais que le métabolisme de l'EPA y est plus rapide que celui du DHA 35. Les n-3 PUFA à longue chaîne comme le DHA et l'EPA sont parmi les suppléments les plus vendus en pharmacie. En effet, près de 40% des Américains répondant à un sondage affirment avoir acheté des suppléments contenant des n-3 PUFA dans le mois précédent (National Health Interview Survey, CDC/NCHS, 2007).  Selon la plupart des études épidémiologiques, un apport alimentaire élevé en poisson contenant des n-3 PUFA est associé à un plus faible risque de déclin de la performance cognitive et de démence reliée à la MA 8,25,43,50,57,60,62,64,69,71,84,105,106,123. Lors de mon stage postdoctoral chez le Dr Greg Cole, j’ai contribué à la découverte d’un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle animal murin de la MA 26,30,31. Depuis ces travaux, les effets bénéfiques des n-3 PUFA ont été observés chez au moins 3 différents modèles transgéniques mimant la MA, incluant les souris 3xTg-AD 25,26,64.

Nous poursuivons donc actuellement nos travaux cherchant à mieux comprendre les mécanismes d’action des n-3 PUFA dans la maladie d’Alzheimer à l’aide de modèles animaux et d’observations post-mortem pour répondre à des questions clés 25. Par exemple, nous avons évalué l’impact du transgène fat-1 (qui convertit les n-6 PUFA en n-3) sur les marqueurs neuropathologiques de la MA chez la souris 3xTg-AD 72. Nous avons d’ailleurs confirmé l’effet bénéfique du DHA sur la mémoire de souris modélisant l’Alzheimer et mis en évidence le rôle d’acides gras dans la diète sur la santé « électrique » des neurones 5–7. En parallèle, avec l’équipe du Dr Jasna Kriz, nous avons aussi démontré qu’une alimentation riche en n-3 PUFA réduit la gravité des dommages au cerveau après un accident vasculaire cérébral (AVC), en atténuant les processus neuroinflammatoires chez la souris 70.

Par ailleurs, nous avons observé qu’une diète forte en lipides totaux et faible en n-3 PUFA aggrave trois marqueurs essentiels de la neuropathologie Alzheimer, soit l’accumulation d’A?, l’accumulation de tau et la perte de la protéine drébrine68. La composition de cette diète s'apparentait à celle de la bouffe des chaînes de restauration rapide. Plus récemment, nous avons montré que cette diète qui faisait engraisser les souris, les rend aussi diabétiques, tout en diminuant leurs fonctions cérébrales 128.

Porter en soi l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (ApoE4) augmente de beaucoup les chances de développer la MA. Avec l’équipe de Mélanie Plourde (Sherbrooke), nous avons justement montré que la présence d’ApoE4 diminuait l’apport cérébral en n-3 PUFA, ce qui pourrait expliquer pourquoi l’ApoE4 est néfaste et pourquoi les porteurs d’ApoE4 n’ont aucun effet bénéfique des traitements aux n-3 PUFA 102,124. Nous avons également observé qu’ApoE4 corrompt la microvasculature cérébrale et réduit la captation de glucose chez ces souris, deux altérations pathologiques qui surviennent dans la MA 2.

Nous avons également travaillé au sein du consortium Neurophénols pour déterminer l’effet d’extraits de petits fruits sur la cognition40,48.

En 2014, nos collaborations avec le groupe NutriNeuro de Bordeaux nous ont amenés à former un Laboratoire international associé (LIA) OptiNutriBrain dont l’objectif est d’identifier une alimentation optimale pour la santé du cerveau, à tous les âges de la vie 64. Le protocole d'entente sur la création de ce LIA a été signé le 3 novembre 2014 en présence du ministre de l'Enseignement supérieur, de la Recherche et de la Science, Yves Bolduc, et de la ministre de l'Éducation nationale, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche de la République française, Najat Vallaud-Belkacem. Le lancement officiel a eu lieu en novembre 2015 (voir ici).

Axe de recherche #2 : Est-ce que la voie moléculaire de PAK peut être une cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer (MA)?

Les études génétiques sur PAK dans le retard mental montrent que le principal symptôme clinique de la déficience en PAK est avant tout cognitif 11,58,133. Par ailleurs, PAK est enrichie dans les dendrites post-synaptiques 12,58. Nous avons récemment démontré que PAK est diminuée dans le cerveau de patients ayant souffert de la MA que ses niveaux corrèlent avec les symptômes cliniques 4,133. Pour mieux comprendre le rôle de PAK dans la MA, nous avons réduit l'activité de PAK au cerveau dans le modèle 3xTg-AD par désactivation génétique (souris dnPAK). Avec le support des Instituts de Recherche en Santé du Canada, nous avons démontré l’impact de l'inactivation de PAK par l'analyse combinée de résultats comportementaux, électrophysiologiques et biochimiques 4. Un premier article a été publié en 2013 dans la prestigieuse revue Journal of Neuroscience, dans lequel nous mettons en évidence le rôle de PAK dans la reconnaissance sociale 4. Un second rapporte les effets d’une déficience en PAK sur la cortex frontal et des décitis comportementaux associés 14. 

Axe de recherche #3 : Étude des mécanismes d’action des IgIV dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (MA)

Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont préparées à partir du plasma humain provenant de milliers de dons de sang. Les IgIV font d’ailleurs présentement l’objet d’une étude clinique de phase III pour le traitement de la MA. Malheureusement, l’utilisation à grande échelle des IgIV pour le traitement de cette maladie très répandue mettrait en péril la réserve d’IgIV disponible, surtout pour les patients atteints d'immunodéficience pour qui il n'existe aucune autre option de traitement. Nos projets de recherche issus d’une collaboration avec la Dre Renée Bazin d’Héma-Québec financés par la Fondation Héma-Québec, Talecris, et les IRSC consistent à utiliser un modèle animal de la MA (la souris transgénique 3xTg-AD110) afin d’étudier les mécanismes par lesquels les IgIV produisent des effets thérapeutiques dans la maladie. Notre première contribution a été de montrer que les IgIV traversaient suffisamment la barrière hémato-encéphalique pour exercer une action thérapeutique au cerveau 111. Plus récemment, nous avons montré que des injections d’IgIV améliorent les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet tout en réduisant partiellement les comportements anxieux chez la souris 3xTg-AD. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale et périphérique, et réduisent certains paramètres de la pathologie A? chez ces souris 112. Nous regardons en ce moment d’autres mécanismes pouvant expliquer ces effets au cerveau des IgIV afin de développer des alternatives aux IgIV utilisables à large échelle. 

Axe de recherche #4 : Maladie d’Alzheimer (MA) et désordres métaboliques périphériques

Plusieurs études ont démontré que le fait d’avoir des maladies associées au métabolisme peut influencer le risque de développer la MA. En effet, l’obésité, le diabète, l’hypertension et l’hypercholestérolémie peuvent tous augmenter l’incidence de la MA. Des données supportent l’hypothèse que les patients atteints de la MA souffriraient d’une résistance à l’insuline centrale qui pourrait être impliquée dans la détérioration cognitive associée à la maladie13,49,52,78,113. Incidemment, il existe un grand nombre de médicaments disponibles pour le traitement des maladies métaboliques périphériques. Compte tenu du manque de traitement efficace pour lutter contre la MA et de l’association qui existe entre la MA et les maladies métaboliques périphériques, profiter de l’arsenal thérapeutique disponible pour les maladies métaboliques périphériques pourrait être une opportunité inespérée pour le traitement de la MA. A l’aide principalement de modèles animaux, nous cherchons à (1) Caractériser les altérations métaboliques chez la souris transgénique 3xTg-AD; (2) Déterminer comment l’induction de désordres métaboliques périphériques avec une diète riche en gras aggrave la pathologie Alzheimer; (3) Vérifier si la correction/amélioration des atteintes métaboliques permet de contrer la pathologie Alzheimer chez la souris 3xTg-AD. Nous avons donc décrit certaines atteintes métaboliques chez la souris 3xTg-AD 126. Nous avons également récemment découvert qu’une seule dose d’insuline suffisait pour améliorer la mémoire des souris, et pour provoquer la clairance du peptide A? hors du cerveau des souris nourries avec une diète « américaine » 125,126,128. 

Axe de recherche #5 : Rôle de la thermorégulation dans l’Alzheimer

Grâce au support de la Société Alzheimer Canada, nous étudions les changements de thermorégulation qui surviennent à un âge avancé et qui coïncident avec une hausse de l’incidence de la MA. D’ailleurs, nous avons récemment observé une baisse significative de la température corporelle dans notre modèle animal de la MA, la souris 3xTg-AD 127. Tant cette baisse de température que son action hyperphosphorylante sur tau s’accentuent avec l’âge 116,127. De façon tout à fait surprenante, exposer la souris 3xTg-AD à une température extérieure plus élevée a permis de renverser les déficits cognitifs de l’animal en seulement une semaine 127. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce déficit de thermorégulation puisse être une cible thérapeutique éventuelle. Nous explorons différentes approches afin de moduler les mécanismes de thermorégulation dans notre modèle animal de la MA, dans le but de développer de nouveaux traitements pour la maladie115,116,118,127. 

Projets en cours :

http://webapps.cihr-irsc.gc.ca/decisions/p/project_details.html?applId=370256&lang=en

http://webapps.cihr-irsc.gc.ca/decisions/p/project_details.html?applId=380117&lang=en

Conclusion

Le but ultime de nos travaux est le développement de nouveaux traitements pour les patients souffrant de la MA. Nous utilisons les modèles animaux les plus complets et étudions à la fois des paramètres moléculaires (protéines, ARNm, activité enzymatique, etc.) et fonctionnels (comportement et électrophysiologie) dans le même animal, afin d'établir des corrélations essentielles. De plus, nous procédons en parallèle à des analyses post-mortem sur des cerveaux de patients humains 119. Cette façon de faire nous permet de toujours garder à l'esprit la maladie humaine et ses multiples facettes, en vue d’applications cliniques de nos travaux de recherche en santé.

Maladie de Parkinson (MP)

La prévalence de la maladie de Parkinson (MP) dépasse 1% après 65 ans et 5% après 80 ans. Nous avons en main un arsenal thérapeutique intéressant pour offrir un soin pharmaceutique aux patients souffrant de cette maladie. Cependant, les principaux médicaments agissent en stimulant de façon non-physiologique les récepteurs dopaminergiques et, ce faisant, peuvent causer des effets moteurs indésirables comme les dyskinésies (mouvements involontaires désordonnés) et les épuisements de fin de dose 9,27–29,32,107. Ayant consacré mes études de doctorat à cette affection, j'entends bien poursuivre des travaux de recherche pour trouver de nouvelles pistes de traitement pour cette terrible maladie. Que ce soit des traitements palliatifs (symptomatologiques) ou curatifs (neuroprotection/neuroregénération), il y a beaucoup de nouveaux développements possibles dans le traitement de la MP.

Bien que les efforts de recherche aient été substantiels au cours des dernières années, nous ne sommes toujours pas en mesure de contrer la dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques, aspect majeur de la MP. Toutefois, tout indique que la pathogenèse de la MP répond aussi à des facteurs environnementaux 80. Qu’en est-il des n-3 PUFA dans la MP? Une étude d’observation longitudinale majeure effectuée à Rotterdam, aux Pays-Bas, a révélé que la consommation riche en PUFA et plus spécifiquement en n-3 PUFA était associée à un plus faible risque de développer la MP 41. Notre groupe avec celui du Dr Cicchetti a donc cherché à établir si la consommation de n-3 PUFA pouvait protéger d’une dégénérescence causée par le MPTP, neurotoxine provoquant une perte neuronale similaire à celle retrouvée dans la MP idiopathique. Ainsi, des souris ont été exposées à une diète témoin ou enrichie en n-3 PUFA. Dix mois plus tard, un traitement aigu à la neurotoxine MPTP a été effectué. La consommation de n-3 PUFA a protégé les souris, entre autres, de la perte neuronale dopaminergique et a rétabli les niveaux de dopamine au striatum. Ces résultats, publiés dans le journal de la FASEB, démontrent un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle murin de la MP 19,21,22,34. En 2009, nous avons par ailleurs publié des données suggérant que le BDNF pourrait être impliqué dans le mécanisme d’action du DHA chez la souris MPTP 20 et qu’un apport exagéré en gras alimentaire pouvait être nocif dans ce même modèle de la MP 23. Plus récemment, nous avons montré que le DHA induit une récupération du système dopaminergique même après la lésion 37 dans des modèles animaux. Par conséquent, nos données suggèrent que le DHA pourrait être utilisé non seulement en prévention mais aussi après le diagnostic de la maladie de Parkinson.

 

Actuellement, nous poursuivons de nombreux travaux qui cherchent à mieux déterminer quel acide gras oméga-3 disponible à la pharmacie est le plus efficace dans un modèle animal de la MP et à élucider les mécanismes d'action impliqués. Grâce au support de la Société Parkinson du Canada, nous allons également étudier les effets synergiques neurorestaurateurs entre exercice et acide gras oméga-3 dans ces mêmes modèles et animaux.

Barrière hémato-encéphalique: transport de médicaments au cerveau

Notre objectif est de développer des méthodes non-invasives permettant le passage de la barrière hématoencéphalique (BHE) à des médicaments pouvant traiter des maladies du cerveau.

Comme les maladies du système nerveux central (SNC) représentent 14% de la charge socioéconomique en santé au Canada 85, les patients qui en souffrent auraient dû profiter des bénéfices des nombreuses percées scientifiques des dernières années. Toutefois, sur un marché dépassant la centaine de milliards de dollars, très peu de produits biopharmaceutiques ciblent réellement des maladies du SNC 122. La raison en est simple: les produits biopharmaceutiques ne traversent pas la BHE 3,90,95.

En effet, le cerveau est séparé du reste du corps par la BHE. Seul environ 2% de médicaments conçus en laboratoire traversent cette barrière pour traiter les affections au cerveau. De ce fait, plus de 98% des molécules ayant un potentiel thérapeutique sont ainsi perdues 89,91,92. Ce chiffre grimpe encore plus avec les nouveaux médicaments issus des biotechnologies qui sont souvent de plus grosses molécules qui ne parviennent pas à atteindre le cerveau. Le paradoxe suivant est frappant: plus de 99% de l’effort global pour le développement de nouvelles thérapies visant les pathologies du cerveau est investi dans la découverte de nouvelles molécules tandis que moins de 1% de cet effort est mis dans l’amélioration du transport de médicaments vers leurs sites d’action dans le cerveau. Il en résulte que des millions de personnes demeurent sans traitement pendant qu'un nombre incalculable de médicaments potentiellement efficaces ne peuvent être utilisés simplement par ce qu'ils ne traversent pas la BHE. En fait, le manque de système efficace pour le transport de médicaments au cerveau est devenu l'étape limitante dans tout le processus de transfert des connaissances en neurosciences. En effet, ce transfert du savoir en sciences fondamentales vers les applications cliniques est requis pour le développement et la mise en marché de médicaments prometteurs dont auraient besoin plus de 8 millions de personnes au Canada. Ceci est d'autant plus important qu'à l'ère de la génomique nous sommes en droit d'attendre l'avènement d'une nouvelle gamme de traitements curatifs qui utiliseront de grosses molécules comme médicaments (protéines recombinantes, anticorps, peptides, ADN, etc.). Les seules méthodes dont on dispose aujourd'hui pour transporter un médicament au cerveau exigent de littéralement percer un "trou" dans le cerveau des patients ou de briser temporairement la BHE avec des toxines. Il est stupéfiant de constater que, d'une part, nous sommes capables de générer de nouvelles thérapies hautement sophistiquées ciblant de façon spécifique des composantes moléculaires du cerveau mais que, d'autre part, nous sommes toujours incapables de transporter ces médicaments au cerveau sans avoir à trépaner nos patients.

La solution que nous proposons consiste à coupler les médicaments avec des vecteurs qui réussissent à franchir la BHE grâce à des systèmes de transport naturels. Ces vecteurs sont, en général, des anticorps monoclonaux qui se lient spécifiquement à ces systèmes de transport et qui sont ensuite transités de l'autre côté de la BHE, dans le cerveau 93,94,109,132. Ces systèmes de transport naturels existent parce que la BHE sélectionne dans le sang certaines molécules dont le cerveau a besoin. De façon imagée, il s'agit de fabriquer un cheval de Troie moléculaire pour tromper les systèmes biologiques et permettre le passage d'un médicament au cerveau. Ces systèmes de transport naturels sont présents dans tout le réseau de capillaires qui irrigue le cerveau pour rejoindre et nourrir chaque cellule 89. L'injection d'un complexe médicament-vecteur par voie intraveineuse conduit donc à la livraison rapide du médicament à la porte de chaque cellule du cerveau. À titre d’exemple, nous utilisons des immunoliposomes ciblant des systèmes de transport de la BHE 101. Récemment, nous avons décrit la distribution au cerveau d’un vecteur ciblant le récepteur de la transferrine ainsi que démontré son internalisation en quantité thérapeutique  97,98. Nous avons aussi mis au point au laboratoire une nouvelle méthode de quantification du transport au cerveau 1. Nous espérons mettre en pratique cette nouvelle approche dans le traitement des maladies neurodégénératives ou de toute autre affection du système nerveux central.

Nous avons en parallèle réalisé plusieurs études en collaboration avec Fanchon Bourasset en France ou Mélanie Plourde à Sherbrooke montrant comment les fonctions de la BHE sont altérés chez des modèles animaux de la maladie d’Azheimer 2,18,36,45–47,102,124. Au cours des années, nous avons établi un plateforme d’expertise unique au monde afin de déterminer de façon qualitative et quantitative le passage d’une molécule au cerveau. Notre portfolio de techniques inclut la perfusion cérébrale in situ (PCIS), apprise du Dr Bourasset. Outre sa grande sensibilité, la PCIS présente plusieurs avantages comme un contrôle complet sur le contenu du perfusat et le débit, tout en évitant le métabolisme périphérique. Notre équipe a par exemple utilisé la PCIS pour mesurer le transport au cerveau de leurs vecteurs ciblant le transporteur de la transferrine, mais aussi le transport de molécules nutraceutiques comme les acides gras oméga-3 1,2,16,18,88

Tremblement essentiel

Le tremblement essentiel se caractérise par un tremblement d’action (présent durant le mouvement) bilatéral et qui touche les bras, la tête et/ou la voix, avec une atteinte occasionnelle des jambes, du menton ou du tronc. Considérés autrefois comme bénins, les symptômes du tremblement essentiel évoluent progressivement et peuvent devenir très incommodants pour les patients. Près de 1 000 000 de Canadiens souffrent de tremblement essentiel, soit 3 fois plus que la maladie d’Alzheimer et 10 fois plus que la maladie de Parkinson 75,77. Pourtant, ses fondements pathophysiologiques sont pratiquement inconnus 61. Pire encore : les soins pharmaceutiques des patients souffrant de tremblement essentiel reposent sur les mêmes médicaments depuis plus de 30 ans!

Nos projets de recherche soutenus par l'International Essential Tremor Foundation (IETF) et l'Association des personnes concernées par le tremblement essentiel (Aptes) visent à élucider la pathophysiologie du tremblement essentiel. Certains indices suggèrent que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative 74,76. En collaboration avec le Dr Alex Rajput de l'Université de la Saskatchewan, nos travaux sont effectués sur des échantillons de patients ayant souffert de tremblement essentiel et comparés avec des patients Parkinson ou des témoins. En sommes, nous cherchons à découvrir ce qui distingue au niveau moléculaire les patients ayant souffert de cette maladie pour élaborer de nouvelles avenues de traitements.

Grâce aux échantillons humains et son expertise en analyses post-mortem, notre équipe a récemment identifié une nouvelle piste dans la compréhension du tremblement essentiel en observant une diminution des récepteurs GABA au cœur du cervelet des patients atteints de tremblement essentiel 96. Ces données ont été publiées dans la revue BRAIN, l’un des plus prestigieux journaux en neurologie 96 et ont été choisies parmi les 10 découvertes de l’année 2012 par la revue Québec Science. Plus récemment, ces travaux ont fait l’objet d’un reportage au Code Chastenay diffusé à Télé-Québec. Notre publication portant sur l’augmentation de la protéine LINGO1 corrobore les indices suggérant que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative 42. De plus, notre toute dernière publication nous a permis d’observer une accumulation du peptide A? chez certains patient souffrant du TE mettant en évidence la possible présence d’un processus amyloïdogénique 10. Au cours des prochaines années, nous allons continuer à investir dans nos travaux sur l'étiophysiopathologie du tremblement essentiel et tenter de détecter des signes de neurodégénération pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

Références

1. Alata, W., Paris-Robidas, S., Emond, V., Bourasset, F. and Calon, F., Brain uptake of a fluorescent vector targeting the transferrin receptor: a novel application of in situ brain perfusion., Mol Pharm, 11 (2014) 243-253.

2. Alata, W., Ye, Y., St-Amour, I., Vandal, M. and Calon, F., Human apolipoprotein E ?4 expression impairs cerebral vascularization and blood-brain barrier function in mice., J Cereb Blood Flow Metab, 35 (2015) 86-94.

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Enseignement

Cours de 1er cycle

Responsable du cours PHA-1014 Introduction à la pharmacologie (9 heures)

PHA-1022 Médicaments du système nerveux I et médicaments du système musculosquelettique I et PHA-2052 Médicaments du système nerveux II et médicaments du système musculosquelettique II (9 heures)

Anti-épileptiques, agents sérotoninergiques, stimulants du SNC / hypnosédatifs, anti-Alzheimer

Cours de cycles supérieurs (étudiants diplômés)

Supervision d'étudiants aux études supérieures

Participation à divers cours aux 2e et 3 cycles

Publications

Toutes les publications: "Calon F" Author sur PubMed

Exemple:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Calon+F

Prix et distinctions

2018-2022
Bourse de chercheur de mérite
Fonds de la recherche du Québec en santé (FRQ-S)

2016 et 2018
Prix Professeur-chercheur par excellence de la Faculté de pharmacie
Prix décerné par les pairs de la Faculté de pharmacie.

26 janvier 2017
Prix Alfred-Émile Francoeur (Professeur de l’année)
Prix décerné par les étudiants de 4e année de la Faculté de pharmacie

3 février 2016
Professeur de l’année
Prix décerné par les étudiants de 1ère année de la Faculté de pharmacie

12 septembre 2013
Prix remis annuellement à un pharmacien au Québec
Prix Pharmaciens de cœur et d’action de l’Actualité Pharmaceutique, Catégorie Recherche
(Québec, Canada)

20 janvier 2013
L
auréat de la semaine Le Soleil/Radio-Canada
Lauréat de la semaine Le Soleil/Radio-Canada pour notre sélection parmi les 10 découvertes 2012 de Québec Science.

Décembre 2012
L'une des 10 découvertes de l'année 2012 au Québec
Québec Science (pour notre découverte d'une dysfonction GABAergique dans un noyau du cervelet chez les gens souffrant de tremblements essentiels)

Chercheur-boursier Junior 2
Classé 1er au Québec sur 22 demandes dans sa catégorie
Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) 204 493$ (3 ans) «Approches pharmaceutiques, nutraceutiques et génétiques pour le traitement des maladies neurodégénératives»

Juillet 2010 - juin 2013
Chercheur boursier Junior 2
Classé 1er au Québec sur 22 demandes dans sa catégorie Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) 20 4493 $ (3 ans) «Approches pharmaceutiques, nutraceutiques et génétiques pour le traitement des maladies neurodégénératives»

Juillet 2005 - juin 2010
Nouveau chercheur clinicien
Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)
Total salaire: 282 500$ (5 ans)

Juillet 2005 - juin 2009
Chercheur boursier, 3e au Québec -décliné-
Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ)

Juillet 2008
New Investigor Research Award for 2008
Association des facultés de pharmacies du Canada - AstraZeneca (1000$)

19 avril 2005
Prix pour l’article «Qu'avons-nous à offrir aux patients souffrant de la maladie d'Alzheimer?»
IMS Health Canada (3000$)
Prix pour le meilleur article en 2004 contribuant à la formation continue des pharmaciens

8 juin 2002
Distinction pour thèse de doctorat
Médaille d’or de la Gouverneure Générale du Canada
Meilleure thèse de doctorat à l'Université Laval en 2001-2002

8 mars 2001
Prix pour l’article «Le traitement de la maladie de Parkinson: nouveaux développements»
IMS Health Canada (1500$)
Prix pour le meilleur article en 2000 contribuant à la formation continue des pharmaciens

Liens externes

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